肺腺癌（LUAD）是临床上最常见的非小细胞肺癌亚型，p53基因突变率高、预后差、缺乏精准靶向手段，是肿瘤精准治疗的重大难题。尤其功能获得型突变p53（GOF-p53）驱动的肺腺癌，恶性强、耐药性高，长期被视为“不可成药”靶点，亟待开发新的干预策略。
近日，生物医学创新研究院/基础医学院张泽延研究员团队联合重庆大学等团队，在肿瘤学经典期刊《Oncogene》杂志发表了题为“MST4 plays dual roles in lung adenocarcinoma by regulating homeostasis of wild-type and mutant p53 protein”的研究论文，揭示MST4激酶作为p53状态依赖性双向调控因子，阐明其非激酶活性依赖、竞争性稳定p53的全新分子机制，为GOF-p53驱动肺腺癌提供了精准干预新靶点。
研究发现，MST4在肺腺癌组织中显著高表达，其表达水平与肿瘤分级、淋巴结转移及患者不良预后密切相关。功能实验显示，MST4在肺腺癌中呈现p53状态依赖的双重作用：在野生型p53（wtp53）细胞中发挥抑癌作用，抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成与迁移；而在GOF-p53突变细胞中则表现促癌活性，加速肿瘤恶性进展。机制研究进一步揭示，MST4 不依赖其激酶活性，直接与p53蛋白的DNA结合域相互作用，竞争性拮抗E3泛素连接酶MDM2与p53的结合，阻断MDM2介导的K48位泛素化及蛋白酶体降解，稳定wtp53和GOF-p53蛋白，从而决定其双向功能。体内实验证实，靶向敲除MST4可显著抑制GOF-p53驱动肺腺癌移植瘤生长，并增强化疗敏感性。
该研究揭示了p53稳态调控的全新模式，阐明MST4作为肺腺癌双向调控因子的分子机制，为GOF-p53驱动的肺腺癌精准治疗提供新的理论基础。靶向MST4可特异性抑制GOF-p53驱动肺腺癌生长，为这类难治性肿瘤提供新的治疗靶点，弥补现有p53相关靶向药物（如MDM2抑制剂）仅适用于wtp53肿瘤的不足，具备重要临床转化价值。
生物医学创新研究院/基础医学院张泽延研究员和重庆大学医学院李尚泽副教授为论文共同通讯作者，南昌大学基础医学院博士生胡峥辉和本科生王浩恺为论文共同作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03824-7