砜类化合物广泛存在于医药、农药和功能精细化学品中，是构建复杂分子的重要合成砌块。传统砜类合成路线多依赖硫化物氧化、芳环亲电磺酰化或卤代烷亲核取代，普遍存在条件苛刻、步骤繁琐等问题。直接C(sp³)–H磺酰化虽具有优异的原子与步骤经济性，但醚类及含氮杂环脂肪族α位的C(sp³)–H磺酰化体系仍十分有限，往往需要外加化学氧化剂或依赖光催化过程。
近日，南昌大学生物医学创新研究院/药学院赖俊汕研究员团队在 《Organic Letters》发表研究论文 "Iron-catalyzed electrochemical α-C(sp³) sulfonylation of ethers and pyrrolidine derivatives with sulfonyl chlorides"。该研究在不分隔电解池中以廉价铁盐为催化剂、商品化磺酰氯为磺酰源，首次实现了醚类与N保护吡咯烷衍生物的电化学脂肪族α-C(sp³)磺酰化，兼具无需外加氧化剂、地球丰产金属催化、克级可放大和产物可衍生化等优势，为脂肪族砜类砌块的绿色、可持续合成提供了新策略。
该方法以铂片为电极，在室温、不分隔池中恒电流电解即可高效构建脂肪族C(sp³)–S键，利用"无痕"的电子作为氧化还原当量，从源头上避免了传统方法中化学氧化剂的使用。反应对各类芳基、杂芳基及烷基磺酰氯，以及四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环等环醚和多种N保护吡咯烷、脯氨酸甲酯衍生物均表现出良好的官能团兼容性，以中等到良好收率获得相应的α-磺酰化产物，展示了在肽修饰中的潜力。5毫摩尔级克级放大反应以及产物的多样性衍生化实验，证明了该方法良好的合成实用性——所得脂肪族砜可作为多功能中间体，进一步转化为复杂生物活性分子骨架。
循环伏安（CV）与紫外-可见光谱机理研究表明，该反应依托阳极Fe(III)/Fe(II)氧化还原穿梭（redox shuttle）循环：阳极原位生成的 [FeIIICl4]⁻ 将醚或吡咯烷底物氧化为相应的自由基正离子中间体，磺酰自由基则来源于磺酰氯在阴极的直接还原；两类活性中间体在不分隔池中交叉偶联，最终生成α-磺酰化产物并释放H⁺。BHT自由基捕获实验进一步证实了该反应的自由基反应历程。
综上，该研究将有机电化学与铁催化相结合，发展了一种温和、绿色的脂肪族α-C(sp³)磺酰化新方法，拓展了铁氧化还原电催化在C(sp³)–S键构建中的应用范围，也为药物与精细化学品中普遍存在的砜类结构单元提供了一条环境友好的合成路径。
南昌大学药学院硕士生江明禹为论文第一作者，本科生李富琦、硕士生雷倍、博士生郑文亚为论文共同作者，赖俊汕特聘研究员为通讯作者。药学院林小云教授在CV测试中提供了的设备帮助。本研究得到江西省赣鄱英才计划创新领军人才项目（青年类）（GPYC20250050）经费资助。南昌大学生物医学创新研究院/药学院为唯一通讯单位。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03709
（来源：南昌大学生物医学创新研究院微信公众号）